曙光在前，NouvSight001蓄势待发 RP之光爱心联盟专访睿健医药蔡萌博士
蔡博士您好！
非常感谢您接受我们 RP 之光爱心联盟的提问，我们代表广大的病友及家人向您及贵公司表示衷心感谢。
Q1：请您首先简单介绍一下睿健医药公司的团队背景，以及是在怎样的契机下创办了睿健医药？
A1：一种全新疗法的产业化初期需要三种人才的相互配合，一是熟悉行业发展和动向的人才，二是熟悉基础科学转化应用的人才，三是熟悉创新药研发生产及相关法律法规的人才。
睿健医药的创立与创始团队的背景有很大关系，我们由来自于英国剑桥大学，爱丁堡大学和罗斯林研究所的归国科学家于2017年共同创立。
联合创始人魏君博士在发育生物学领域有着长期的积累，研究的核心方向是一个受精卵或多能干细胞如何发育成为功能完备的生命组织，并在包括爱丁堡大学、剑桥大学等海外知名高校、初创企业及跨国公司都有着研发及管理的丰富经验；联合创始人蔡萌博士归国之前在爱丁堡大学等知名高校聚焦于创新疗法的转化研究，还在国际上实现了针对前兆紫癜的创新核酸药物的研发转化的全球0-1的突破；联合创始人任翔有着丰富的药企生产、质控及法规等方面的经验积累，涵盖了从化药到生物药的多种药物形式。我们三个人的经历对全新治疗方法的开发不仅构成一个流畅的转化链条，更完美互补，达到了1+1+1>3。
2017年，随着帕金森IPSC临床研究在日本的开展，团队意识到属于IPSC的时代已到来，并且我们创始团队个人的积累，无论在工业研发，转化医学，还是监管体系等各方面当时都达到了可以创业的节点，所以我们在2017年底全职回国创业。创业之初，我们就明确了要开创一个全新的平台，在再生医学赛道中作出具有国际领先水平的突破。然而，这一领域里仍然存在许多挑战，最具代表性的是如何实现高效、准确地将多能干细胞转化为功能细胞，如何保证产品的安全性，如何解决通用型问题，这些都是很多细胞治疗药物所面临的共同问题；此外，与工艺紧密联系的是产品的市场可及性，如何研发并生产普通家庭能负担的细胞治疗产品是目前的另一大挑战。基于上述问题，睿健团队确定了“AI+化学诱导”这个模式，这一平台技术可以追溯至魏君博士学生时代的课题：在模式动物胚胎发育的早期，利用化合物调控不同谱系功能细胞的发育与稳态维持，当时无论是诱导化合物寻找还是组学数据的精细度都不太适合机器学习的高效性；睿健的现有“AI+化学诱导”平台的诞生，首先是基于创始团队核心成员分别在胚胎和干细胞的早期发育调控，组学分析和建模，分子对接领域的积累，大家技能的整合就形成了“AI+化学诱导”平台。简单来说，就是通过人工智能AI筛选小分子化合物作为诱导和培养基核心成分，利用化合物对特定信号通路的调节实现精细细胞功能改造，来满足真正临床需求，并实现低成本高质量的工业化目标。
睿健医药自成立伊始，就完全以药物开发的角度进行设计，舍弃了自体产品，因为细胞要真正成为药物，需要具有药物的属性，首先它应该是通用型的。其次，虽然细胞药物有特殊性，但也应该是适合储存运输的货架型产品。同时，细胞产品的价格还应具有可及性，能够惠及最广大的患者群体。化学诱导优势显著，具体来说有四个方面。一是成本低；二是化学诱导可以高效精细调控细胞功能，在安全性方面得到普遍认可；三是生产工艺上的优势，只需要更换含有小分子的培养基；四是调控效率更高，小分子相对病毒等工具来说更容易均匀地进入细胞，工业生产产品纯度更高。
此外，睿健医药目前的核心团队成员，还包括欧洲分子生物学实验室丹麦神经转化医学中心罗永伦教授，前IPSEN亚太副总裁Emmanuel Montet先生（负责公司国际事务），前美国杜克大学研究员、北京大学颜若蓉博士（负责公司研发工作），前英国普华永道资深审计经理黄亦君女士。
目前，公司拥有国家级人才2人，省级海外引进人才3人，硕士以上研发人员占比达到60%以上，并拥有完全的知识产权体系。
Q2：能否介绍一下NouvSight001这个产品的特点及其工作原理？
A2：NouvSight001是一种通用型人源视网膜感光细胞的前体，也就是说是一种未完全分化成熟的感光细胞，也是视锥和视杆细胞共同的前体。我们的研究表明，该视网膜感光细胞前体在移植到眼底后，可以在眼部持续分化，最终成为成熟的视锥和视杆细胞，补充患者由于视神经感光细胞丧失导致的视力损伤。需要指出的是，目前全球开发的视神经损伤和退行相关适应症的细胞产品中，尚没有我们这种感光细胞前体产品，我们的产品属于全球首创的新型细胞治疗药物。国际上其它的现有细胞产品主要是视网膜色素上皮细胞，这种细胞更多的功能是为感光细胞提供支持和营养，但是不能解决感光细胞缺失后恢复的功能，这和我们的细胞产品作用机制完全不同。
Q3： NouvSight001这款产品的给药方式是怎么样的呢？是视网膜下腔注射还是玻璃体注射？
A3：NouvSight001是通过视网膜下腔注射移植的。
Q4：那么NouvSight001的IPSC细胞的来源是什么呢？是患者自体提供，还是来自于异体的健康个体的细胞？如果是自体的细胞，那么自体的基因缺陷是怎么解决的呢？如果用的是异体细胞，排异问题是否要考虑？
A4：与睿健医药目前进入临床I期的帕金森产品一样，NouvSight001的IPSC细胞来自于睿健构建的健康供者IPSC库，睿健不认为患者自体的细胞是最佳来源。NouvSight001产品是一种通用型产品，其免疫源性的消除是基于睿健自主知识产权的“AI+化学诱导”体系，通过特定的化合物抑制HLA系列分子的表达，从而实现通用型的目的。从前期的灵长目大动物的移植研究，以及已经进入的临床的类似产品NouvNeu001来看，目前异体移植在人体上无明显免疫排斥反应，非常安全。
Q5：据我们所知，NouvSight001是注射液的剂型，那么请问注射入体内的是视网膜前体细胞，进入人体后再分化为锥杆细胞，还是注射的就已经是分化成熟的锥杆细胞了？如果是后者，那么这些细胞的纯度是多少，并且是怎么解决锥杆细胞与视神经细胞的相联，就是如何让两类细胞握手，并如何使锥杆细胞能有规律地排列？
A5：NouvSight001这个产品是视锥视杆细胞的共同发育前体，产品细胞的纯度可达到99%以上，高纯度也是睿健“AI+化学诱导”的独特优势。由于移植的是特定细胞种群的前体，具有很强的可塑性，在体内环境作用下可以分化为所需的细胞亚型，同时与视网膜的其它部分产生功能性的排列连接。
Q6：NouvSight001这个产品分化成锥杆细胞的效率是多少？如何控制锥杆细胞的分化比例，例如在黄斑部分应是分化成视锥细胞的占比较高。是锥杆细胞分批注射，还是一次注射？如果是一次注射，是否基于“有的细胞会根据上游细胞来决定自己如何分化”这一原理？
A6：我们采用的是一次注射长期观察的方法，其原因是由于移植的是特定细胞种群的前体（视锥视杆的共同发育前体），具有很强的可塑性，在体内的微环境作用下可以分化为所需的细胞类型并形成排列，同时与视网膜的其它部分产生功能性的排列连接，可以说移植后在体内的分化也会根据视神经网络的相关上下游的情况进行自然的分化选择。目前研究来看，细胞移植后在体内基本完全分化为视锥和视杆细胞，其中视杆细胞的比例略高。目前，该产品是一次注射，后续进行长期观察。
Q7：NouvSight001这个产品适用于早、中、晚期的所有患者么？如果是晚期患者，您预计可以达到什么样的效果，并且您预估它的作用期是多长时间，可以重复注射吗？
A7：理论上，NouvSight001这个产品适用于早、中、晚期的所有患者，我们认为它起效的机制基于以下两点：1. 移植的前体细胞在体内分化为视锥，视杆细胞，修复受损的视觉功能；2. 前体细胞在体内分化过程中，分泌改善病灶部位的营养物质，对病灶进行修复。因此，通过对病灶的修复作用，也很有机会改善晚期患者的症状。目前以我们的结果来看，细胞移植后可以在动物体内长期存在，预计在人体可以存在数年。虽然目前的临床方案要求一次给药，长期观察，但不排除在未来对产品的安全性和不良反应有了更多了解后，通过多次给药来更好地实现修复视神经的效果。
Q8：能否谈一下动物实验相关数据？预计什么时间可以在国内申请IND，启动人体实验？预估一次实验需要多久的观察周期？
A8：我公司现在已完成临床申报需要的药效试验，正在拓展安全性评价，现有的结果显示NouvSight001能长期在体内存活，修复了病灶部位，恢复视网膜的结构和生物学功能，并显著改善动物的视功能。此外，拓展的灵长类动物安全性试验显示，无明显的毒性反应。
如果一切顺利，公司计划在2025年H1正式提交IND申请，目前临床试验计划的主观察期为12个月，扩展的观察期计划为3-5年，临床试验以监管机构的最终决议为准。
Q9：目前国内外有哪些竞争对手？贵公司的产品NouvSight001相对于竞品有哪些优势？
A9：如上文所述，在眼科视网膜病变的细胞药物开发领域，目前国际上并没有和睿健同样类型的产品。NouvSight001是一种通用型人源视网膜感光细胞的前体，在移植到眼底后，在眼底微环境的作用下，可以在眼部持续分化，成为成熟的视锥和视杆细胞，同时与视网膜的其它部分产生功能性的排列连接。从产品性质上来说完全不同于现在有些公司在开发的色素上皮细胞（RPE），是一种有感光功能的视网膜神经前体细胞类型。
国际上我们知道的主要眼科细胞药物开发公司包括jCyte和ReNeuron，这两家公司的细胞产品进入临床实验较早，是在2015年进入的注册临床，目前已经快10年时间，药物尚未上市。从技术层面说，jCyte开发的是一种营养细胞，通过对视网膜细胞提供营养，来减缓视神经功能细胞的凋亡过程，但这并不能修复已经死亡的视神经细胞。ReNeuron方面，根据最新的资料，目前他们在开发的是细胞分泌的外泌体产品，该产品由于并非神经细胞，只是具有细胞的一些蛋白、核酸等物质，同样无法对已经损坏、退化的视神经进行修复，其作用也是更多地提供营养支持。综上，我们的产品具有不同的作用机制，有望能修复损伤的视神经，从而达到逆转病程的效果，我们很期待在临床上进一步去验证。
非常感谢您接受我们的提问，希望贵公司一切顺利，NouvSight001 能早日上市，为广大病友带来福音！
非常感谢您接受我们 RP 之光爱心联盟的提问，我们代表广大的病友及家人向您及贵公司表示衷心感谢。
Q1：请您首先简单介绍一下睿健医药公司的团队背景，以及是在怎样的契机下创办了睿健医药？
A1：一种全新疗法的产业化初期需要三种人才的相互配合，一是熟悉行业发展和动向的人才，二是熟悉基础科学转化应用的人才，三是熟悉创新药研发生产及相关法律法规的人才。
睿健医药的创立与创始团队的背景有很大关系，我们由来自于英国剑桥大学，爱丁堡大学和罗斯林研究所的归国科学家于2017年共同创立。
联合创始人魏君博士在发育生物学领域有着长期的积累，研究的核心方向是一个受精卵或多能干细胞如何发育成为功能完备的生命组织，并在包括爱丁堡大学、剑桥大学等海外知名高校、初创企业及跨国公司都有着研发及管理的丰富经验；联合创始人蔡萌博士归国之前在爱丁堡大学等知名高校聚焦于创新疗法的转化研究，还在国际上实现了针对前兆紫癜的创新核酸药物的研发转化的全球0-1的突破；联合创始人任翔有着丰富的药企生产、质控及法规等方面的经验积累，涵盖了从化药到生物药的多种药物形式。我们三个人的经历对全新治疗方法的开发不仅构成一个流畅的转化链条，更完美互补，达到了1+1+1>3。
2017年，随着帕金森IPSC临床研究在日本的开展，团队意识到属于IPSC的时代已到来，并且我们创始团队个人的积累，无论在工业研发，转化医学，还是监管体系等各方面当时都达到了可以创业的节点，所以我们在2017年底全职回国创业。创业之初，我们就明确了要开创一个全新的平台，在再生医学赛道中作出具有国际领先水平的突破。然而，这一领域里仍然存在许多挑战，最具代表性的是如何实现高效、准确地将多能干细胞转化为功能细胞，如何保证产品的安全性，如何解决通用型问题，这些都是很多细胞治疗药物所面临的共同问题；此外，与工艺紧密联系的是产品的市场可及性，如何研发并生产普通家庭能负担的细胞治疗产品是目前的另一大挑战。基于上述问题，睿健团队确定了“AI+化学诱导”这个模式，这一平台技术可以追溯至魏君博士学生时代的课题：在模式动物胚胎发育的早期，利用化合物调控不同谱系功能细胞的发育与稳态维持，当时无论是诱导化合物寻找还是组学数据的精细度都不太适合机器学习的高效性；睿健的现有“AI+化学诱导”平台的诞生，首先是基于创始团队核心成员分别在胚胎和干细胞的早期发育调控，组学分析和建模，分子对接领域的积累，大家技能的整合就形成了“AI+化学诱导”平台。简单来说，就是通过人工智能AI筛选小分子化合物作为诱导和培养基核心成分，利用化合物对特定信号通路的调节实现精细细胞功能改造，来满足真正临床需求，并实现低成本高质量的工业化目标。
睿健医药自成立伊始，就完全以药物开发的角度进行设计，舍弃了自体产品，因为细胞要真正成为药物，需要具有药物的属性，首先它应该是通用型的。其次，虽然细胞药物有特殊性，但也应该是适合储存运输的货架型产品。同时，细胞产品的价格还应具有可及性，能够惠及最广大的患者群体。化学诱导优势显著，具体来说有四个方面。一是成本低；二是化学诱导可以高效精细调控细胞功能，在安全性方面得到普遍认可；三是生产工艺上的优势，只需要更换含有小分子的培养基；四是调控效率更高，小分子相对病毒等工具来说更容易均匀地进入细胞，工业生产产品纯度更高。
此外，睿健医药目前的核心团队成员，还包括欧洲分子生物学实验室丹麦神经转化医学中心罗永伦教授，前IPSEN亚太副总裁Emmanuel Montet先生（负责公司国际事务），前美国杜克大学研究员、北京大学颜若蓉博士（负责公司研发工作），前英国普华永道资深审计经理黄亦君女士。
目前，公司拥有国家级人才2人，省级海外引进人才3人，硕士以上研发人员占比达到60%以上，并拥有完全的知识产权体系。
Q2：能否介绍一下NouvSight001这个产品的特点及其工作原理？
A2：NouvSight001是一种通用型人源视网膜感光细胞的前体，也就是说是一种未完全分化成熟的感光细胞，也是视锥和视杆细胞共同的前体。我们的研究表明，该视网膜感光细胞前体在移植到眼底后，可以在眼部持续分化，最终成为成熟的视锥和视杆细胞，补充患者由于视神经感光细胞丧失导致的视力损伤。需要指出的是，目前全球开发的视神经损伤和退行相关适应症的细胞产品中，尚没有我们这种感光细胞前体产品，我们的产品属于全球首创的新型细胞治疗药物。国际上其它的现有细胞产品主要是视网膜色素上皮细胞，这种细胞更多的功能是为感光细胞提供支持和营养，但是不能解决感光细胞缺失后恢复的功能，这和我们的细胞产品作用机制完全不同。
Q3： NouvSight001这款产品的给药方式是怎么样的呢？是视网膜下腔注射还是玻璃体注射？
A3：NouvSight001是通过视网膜下腔注射移植的。
Q4：那么NouvSight001的IPSC细胞的来源是什么呢？是患者自体提供，还是来自于异体的健康个体的细胞？如果是自体的细胞，那么自体的基因缺陷是怎么解决的呢？如果用的是异体细胞，排异问题是否要考虑？
A4：与睿健医药目前进入临床I期的帕金森产品一样，NouvSight001的IPSC细胞来自于睿健构建的健康供者IPSC库，睿健不认为患者自体的细胞是最佳来源。NouvSight001产品是一种通用型产品，其免疫源性的消除是基于睿健自主知识产权的“AI+化学诱导”体系，通过特定的化合物抑制HLA系列分子的表达，从而实现通用型的目的。从前期的灵长目大动物的移植研究，以及已经进入的临床的类似产品NouvNeu001来看，目前异体移植在人体上无明显免疫排斥反应，非常安全。
Q5：据我们所知，NouvSight001是注射液的剂型，那么请问注射入体内的是视网膜前体细胞，进入人体后再分化为锥杆细胞，还是注射的就已经是分化成熟的锥杆细胞了？如果是后者，那么这些细胞的纯度是多少，并且是怎么解决锥杆细胞与视神经细胞的相联，就是如何让两类细胞握手，并如何使锥杆细胞能有规律地排列？
A5：NouvSight001这个产品是视锥视杆细胞的共同发育前体，产品细胞的纯度可达到99%以上，高纯度也是睿健“AI+化学诱导”的独特优势。由于移植的是特定细胞种群的前体，具有很强的可塑性，在体内环境作用下可以分化为所需的细胞亚型，同时与视网膜的其它部分产生功能性的排列连接。
Q6：NouvSight001这个产品分化成锥杆细胞的效率是多少？如何控制锥杆细胞的分化比例，例如在黄斑部分应是分化成视锥细胞的占比较高。是锥杆细胞分批注射，还是一次注射？如果是一次注射，是否基于“有的细胞会根据上游细胞来决定自己如何分化”这一原理？
A6：我们采用的是一次注射长期观察的方法，其原因是由于移植的是特定细胞种群的前体（视锥视杆的共同发育前体），具有很强的可塑性，在体内的微环境作用下可以分化为所需的细胞类型并形成排列，同时与视网膜的其它部分产生功能性的排列连接，可以说移植后在体内的分化也会根据视神经网络的相关上下游的情况进行自然的分化选择。目前研究来看，细胞移植后在体内基本完全分化为视锥和视杆细胞，其中视杆细胞的比例略高。目前，该产品是一次注射，后续进行长期观察。
Q7：NouvSight001这个产品适用于早、中、晚期的所有患者么？如果是晚期患者，您预计可以达到什么样的效果，并且您预估它的作用期是多长时间，可以重复注射吗？
A7：理论上，NouvSight001这个产品适用于早、中、晚期的所有患者，我们认为它起效的机制基于以下两点：1. 移植的前体细胞在体内分化为视锥，视杆细胞，修复受损的视觉功能；2. 前体细胞在体内分化过程中，分泌改善病灶部位的营养物质，对病灶进行修复。因此，通过对病灶的修复作用，也很有机会改善晚期患者的症状。目前以我们的结果来看，细胞移植后可以在动物体内长期存在，预计在人体可以存在数年。虽然目前的临床方案要求一次给药，长期观察，但不排除在未来对产品的安全性和不良反应有了更多了解后，通过多次给药来更好地实现修复视神经的效果。
Q8：能否谈一下动物实验相关数据？预计什么时间可以在国内申请IND，启动人体实验？预估一次实验需要多久的观察周期？
A8：我公司现在已完成临床申报需要的药效试验，正在拓展安全性评价，现有的结果显示NouvSight001能长期在体内存活，修复了病灶部位，恢复视网膜的结构和生物学功能，并显著改善动物的视功能。此外，拓展的灵长类动物安全性试验显示，无明显的毒性反应。
如果一切顺利，公司计划在2025年H1正式提交IND申请，目前临床试验计划的主观察期为12个月，扩展的观察期计划为3-5年，临床试验以监管机构的最终决议为准。
Q9：目前国内外有哪些竞争对手？贵公司的产品NouvSight001相对于竞品有哪些优势？
A9：如上文所述，在眼科视网膜病变的细胞药物开发领域，目前国际上并没有和睿健同样类型的产品。NouvSight001是一种通用型人源视网膜感光细胞的前体，在移植到眼底后，在眼底微环境的作用下，可以在眼部持续分化，成为成熟的视锥和视杆细胞，同时与视网膜的其它部分产生功能性的排列连接。从产品性质上来说完全不同于现在有些公司在开发的色素上皮细胞（RPE），是一种有感光功能的视网膜神经前体细胞类型。
国际上我们知道的主要眼科细胞药物开发公司包括jCyte和ReNeuron，这两家公司的细胞产品进入临床实验较早，是在2015年进入的注册临床，目前已经快10年时间，药物尚未上市。从技术层面说，jCyte开发的是一种营养细胞，通过对视网膜细胞提供营养，来减缓视神经功能细胞的凋亡过程，但这并不能修复已经死亡的视神经细胞。ReNeuron方面，根据最新的资料，目前他们在开发的是细胞分泌的外泌体产品，该产品由于并非神经细胞，只是具有细胞的一些蛋白、核酸等物质，同样无法对已经损坏、退化的视神经进行修复，其作用也是更多地提供营养支持。综上，我们的产品具有不同的作用机制，有望能修复损伤的视神经，从而达到逆转病程的效果，我们很期待在临床上进一步去验证。
非常感谢您接受我们的提问，希望贵公司一切顺利，NouvSight001 能早日上市，为广大病友带来福音！